近日，濟(jì)南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院王斌教授課題組與寧波大學(xué)王永教授、韓國(guó)梨花女子大學(xué)Wonwoo Nam教授合作在國(guó)際化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc. 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c13832.）發(fā)表了題為“Hydrogen Bonding-Assisted and Nonheme Manganese-Catalyzed Remote Hydroxylation of C?H Bonds in Nitrogen-Containing Molecules”的研究論文。

近年來(lái)，仿生催化非活化C(sp³)?H選擇氧化已成為改變天然產(chǎn)物和生物活性分子物理和生物學(xué)性質(zhì)最直接有效的方式之一。依據(jù)化學(xué)鍵的強(qiáng)度、催化劑或底物的電子效應(yīng)、立體效應(yīng)及立體電子效應(yīng)、導(dǎo)向基團(tuán)、以及催化劑的絕對(duì)手性等固有因素，化學(xué)家報(bào)道了非血紅素金屬配合物催化甲基、亞甲基及次甲基C(sp³)?H的位點(diǎn)及立體選擇性氧化反應(yīng)。除此之外，極性反轉(zhuǎn)和分子識(shí)別也被用來(lái)調(diào)控C(sp³)?H氧化的固有活性和選擇性。經(jīng)過(guò)近15年的發(fā)展，仿生催化C(sp³)?H氧化取得了系列進(jìn)展，但現(xiàn)有方法距離在合成上的廣泛應(yīng)用還存在諸多亟需解決的難題，例如，如何提高催化氧化的官能團(tuán)兼容性，尤其是對(duì)于藥物及農(nóng)藥研究至關(guān)重要的堿性氮官能團(tuán)。

圖1. 研究背景及工作設(shè)想（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

非血紅素高價(jià)金屬-氧中間體介導(dǎo)的含氮分子中脂肪族C?H氧化的挑戰(zhàn)性包括：（1）氮原子與金屬中心的配位會(huì)導(dǎo)致催化劑失活（圖1A），即堿性氮原子與金屬中心的不可逆螯合會(huì)造成八面體金屬中心的配位飽和，導(dǎo)致無(wú)法生成作為催化反應(yīng)活性中間體的高價(jià)金屬-氧物種；（2）化學(xué)選擇性難以控制，即具有強(qiáng)親電反應(yīng)活性的高價(jià)金屬-氧物種優(yōu)先氧化堿性氮原子生成N-氧化物，而非脂肪族C?H活化；（3）區(qū)域選擇性難以控制，與遠(yuǎn)端C?H相比，超共軛活化使得鄰近N原子的α-C?H官能化更容易發(fā)生。

以O₂為氧源，自然界中的金屬氧化酶在絕對(duì)溫和、綠色的條件下催化脂肪族C?H化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性氧化。在這一催化轉(zhuǎn)化過(guò)程中，高價(jià)金屬-氧中間體的生成以及對(duì)于活性位點(diǎn)物理和化學(xué)性質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)控是實(shí)現(xiàn)酶催化高效性和高選擇性的關(guān)鍵。活性位點(diǎn)的物理和化學(xué)性質(zhì)由主配位環(huán)境（以共價(jià)鍵的方式與金屬中心結(jié)合的配體）和次級(jí)配位環(huán)境（活性位點(diǎn)內(nèi)的非共價(jià)鍵相互作用）共同控制（圖1C），前者決定幾何構(gòu)型、Lewis酸性、電子結(jié)構(gòu)等基本性質(zhì)，后者決定可及性和位點(diǎn)選擇性。氫鍵是金屬加氧酶用來(lái)調(diào)節(jié)催化金屬中心周?chē)h(huán)境最常見(jiàn)的非共價(jià)相互作用類(lèi)型，研究證明次級(jí)配位環(huán)境的氫鍵不僅可以調(diào)節(jié)活性中心的靜電性質(zhì)，還能影響質(zhì)子和電子的轉(zhuǎn)移，控制金屬介導(dǎo)的O₂活化，引導(dǎo)底物的定位（圖1C）。

受金屬加氧酶次級(jí)配位環(huán)境中的氫鍵啟發(fā)，王斌教授課題組報(bào)道了一種次級(jí)配位環(huán)境的溶劑氫鍵策略，以六氟異丙醇（HFIP）作強(qiáng)氫鍵供體溶劑、廉價(jià)易得的非血紅素錳配合物作催化劑，H₂O₂作氧源，在不需要強(qiáng)Lewis酸或Br?nsted酸對(duì)堿性氮原子進(jìn)行預(yù)先保護(hù)（圖1C）的情況下實(shí)現(xiàn)了含氮分子中遠(yuǎn)端非活化C(sp³)?H選擇氧化（圖1D）。反應(yīng)機(jī)理研究表明含氮分子與HFIP之間存在強(qiáng)氫鍵，避免了催化劑因氮配位而失活，并使堿性氮原子和鄰近氮原子的α-C–H去活化。此外，HFIP所產(chǎn)生的氫鍵不僅可以促進(jìn)Mn^III-OOH的O?O異裂生成Mn^V(O)(OC(O)CH₂Br）作為活性中間體，還可以顯著提高Mn^V(O)(OC(O)CH₂Br）的穩(wěn)定性、使得Mn^V(O)(OC(O)CH₂Br）在C–H羥化中的活性在氫原子摘取步驟中降低，而在氧反饋步驟中提高。

該工作的實(shí)驗(yàn)部分由我?；瘜W(xué)化工學(xué)院青年教師陳潔和研究生宋文訓(xùn)同學(xué)協(xié)作完成，寧波大學(xué)王永教授、韓國(guó)梨花女子大學(xué)Wonwoo Nam教授和我校王斌教授為本文的通訊作者，濟(jì)南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院為第一完成單位。研究工作得到了濟(jì)南大學(xué)高層次人才引進(jìn)學(xué)科建設(shè)經(jīng)費(fèi)、國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者計(jì)劃和山東省外專(zhuān)雙百計(jì)劃的資助。

撰稿：王斌        編輯：趙華磊        編審：賈海寧